【藥品名稱】

  通用名稱：鹽酸文拉法辛緩釋膠囊

  商品名稱：鹽酸文拉法辛緩釋膠囊(文悅思)

  英文名稱：Venlafaxine Hydrochloride Sustained-Release Capsules

  拼音全碼：YanSuanWenLaFaXinHuanShiJiaoNang

【主要成份】 本品主要成份為鹽酸文拉法辛。

【性 狀】 本品為硬膠囊,內容物為白色至類白色球形小丸。

【適應癥/功能主治】 適用于各種類型抑郁癥，包括伴有焦慮的抑郁癥，及廣泛性焦慮癥。

【規格型號】 75mg*14s

【用法用量】 起始推薦劑量為75mg/天，每天1次。如有必要，可遞增劑量至最大為225mg/天(間隔時間不少于4天，每次增加75mg/天)。肝功能損傷病人的起始劑量降低50%，個別病人需進行劑量個體化。腎功能損傷病人，每天給藥總量降低25-50%。老年病人按個體化給藥，增加用藥劑量時應格外注意。在每天相同的時間與食物同時服用，每天一次，用水送服。注意不得將其弄碎、嚼碎后服用或化在水中服用。

【不良反應】 常見的不良反應為 ：胃腸道不適(惡心、口干、厭食、便秘和嘔吐)、中樞神經系統異常(眩暈、嗜睡、夢境異常、失眠和緊張)、視覺異常、打哈欠、出汗和性功能異常(陽萎、射精異常、性欲降低)。 偶見不良反應為 ：無力、氣脹、震顫、激動、腹瀉、鼻炎。不良反應多在治療的初始階段發生，隨著治療的進行，這些癥狀逐漸減輕。文拉法辛沒有明顯的藥物依賴傾向。詳見說明書。

【禁 忌】 1、禁用于對鹽酸文拉法辛或任何賦形劑過敏的患者。 2、禁用于同時服用MAOIs 的患者：在停用MAOIs 后至少14 天內不得開始使用文拉法辛，對于可逆性單胺氧化酶抑制劑，此間期可相應縮短（參考可逆性單胺氧化酶抑制劑的說明書）；停用文拉法辛至少7 天后方可開始以MAOIs 進行治療。

【注意事項】 1.如同其他抗抑郁藥，有躁狂、驚厥和癲癇史的患者應慎用。 2.對眼內壓升高或急性窄角青光眼的病人應慎用。 3.對有自殺企圖的病人應密切監視。處方時一次量不宜過多。家屬應保管好藥物，以免過量服用中毒。 4.對肝腎功能受損的患者應慎用或減量服用。 5.如同其他精神性藥物，服用本品患者應避免操作帶有危險性的機動裝置，如駕駛汽車等。 6.妊娠和哺乳婦女不宜使用本品，除醫生認為利大于弊時方可使用。 7.病人一旦出現皮疹等過敏現象，應與醫生聯系并停藥。 8.如同其他5-羥色胺再攝取抑制劑，皮膚和粘膜易出血的病人應慎用。請仔細閱讀說明書并遵醫囑使用。

【兒童用藥】 不應使用于18歲以下的兒童和青少年。怡諾思?緩釋膠囊用于兒童（18歲以下）的療效和安全性尚未證實（見[注意事項] - 警告，臨床癥狀的惡化和自殺風險）。盡管有2項安慰劑對照研究中的766例抑郁癥兒童和2項安慰劑對照研究中的793例兒童GAD患者使用怡諾思?緩釋膠囊，但以上數據尚不足以支持該藥適用于兒童患者。

【老年患者用藥】 遵醫囑。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】 1、孕婦：使用文拉法辛緩釋膠囊的安全性尚未建立。如果在治療期間發生懷孕或計劃懷孕，應告知醫師。僅當使用文拉法辛的益處確大于可能的風險時方可使用本品。如果文拉法辛一直用至分娩或分娩前，應考慮到新生兒出現的停藥反應。某些第7至第9孕月以后暴露于文拉法辛的新生兒已有需要鼻飼、呼吸支持或延長住院的并發癥的發生。這些并發癥會在新生兒出生后立即發生。 2、哺乳婦女：報告文拉法辛和ODV 可由母乳分泌。曾有上市后報告稱母乳喂養嬰兒易哭、易激惹和睡眠節律異常。停止母乳喂養后也報告與文法拉辛停藥后相一致的癥狀。因為怡諾思?緩釋膠囊對喂養的胎兒有潛在嚴重不良反應的可能，必須考慮母親用藥的必要性，并在停止哺乳和停藥之間作出選擇。

【藥物相互作用】 1.酒精:15例男性健康志愿者服用文拉法辛150 mg/天后單次攝入酒精（0.5 g/kg），未對文拉法辛和ODV的藥動學帶來影響。另外，在上述人群中規則服用文拉法辛未加劇酒精引起的精神運動和心理測定的改變。但是服用文拉法辛期間應建議患者避免飲酒。 2.西咪替丁:在18例健康志愿者中合并使用文拉法辛和西咪替丁會制文拉法辛的首過代謝?？诜睦ㄐ恋那宄式档图s43％，藥物的AUC和Cmax增加約60％，但合并使用西米替丁對ODV的代謝沒有影響，因為ODV在血循環中的量遠多于文拉法辛，因此文拉法辛和ODV相加的藥理作用僅有輕度增強，對于大多數成人不必調整藥物的劑量。但對于先前有高血壓、老年人和肝功能不全的患者來說，文拉法辛與西米替丁的相互作用可能會更顯著，應該慎用。 3.地西泮:18例健康志愿者口服150mg/天文拉法辛達到穩態的條件下，單次服用10mg的地西泮對文拉法辛和ODV的藥動學均無影響。文拉法辛對地西泮及其活性代謝產物的代謝也無任何影響，對地西泮引起的精神運動和心理測定的改變也無影響。 4.氟哌啶醇:與氟哌啶醇進行的藥代動力學研究發現，氟哌啶醇的總口服清除率降低42%，AUC增加70%，最大血藥濃度增加88%，但是氟哌啶醇的消除半衰期沒有變化，目前仍不明這種變化的機制。 5.酮康唑:在一項藥代動力學研究中，給予酮康唑100mg（一日二次）后再給予單劑文拉法辛50mg，受試者（CYP2D6的加快代謝反應（EM；n=14）型或25mg減慢代謝反應（PM；n=6）型）的文拉法辛和ODV的血藥濃度都升高。對于加快代謝反應（EM）的受試者，文拉法辛Cmax升高26%；而對于減慢代謝反應（PM）的受試者，文拉法辛Cmax升高48%。對于加快代謝反應（EM）和減慢代謝反應（PM）的受試者，ODV的Cmax分別升高14%和29%。對于加快代謝反應（EM）的受試者，文拉法辛AUC值升高21%；而對于減慢代謝反應（PM）的受試者，文拉法辛AUC值升高70%（PM的范圍為-2%-206%）。對于加快代謝反應（EM）和減慢代謝反應（PM）的受試者，ODV的AUC值分別升高23%和33%（PM的范圍為-38%-105%）。文拉法辛和ODV的聯合AUC平均增加大約23%的EM和53%的PM（PM的范圍為-4%-134%） 6.美托洛爾:一項藥代動力學研究中，同時給予健康志愿者文拉法辛（每8 小時給予50mg 連續5天）和美托洛爾（每24 小時給予100mg 連續5 天），顯示美托洛爾的血藥濃度升高約30-40%，而其活性代謝產物α-羥基美托洛爾的血藥濃度沒有受到影響。在該研究中，文拉法辛似乎減弱了美托洛爾在健康志愿者中的作用，而降低了血壓。對于高血壓患者的相關臨床意義尚不明確。美托洛爾不改變文拉法辛或其活性代謝產物ODV 的藥代動力學特性。當合并使用美托洛爾和文拉法辛時應謹慎。 7.鋰鹽:12名健康志愿者口服單劑量600mg的鋰鹽時，對服用文拉法辛150 mg/天并達到穩態的藥動學不受影響，鋰鹽對ODV的代謝也無影響。文拉法辛對鋰鹽的代謝也無影響（另見中樞神經系統活性藥物）。 8.血漿蛋白結合率高的藥物:文拉法辛是一個蛋白結合率較低的藥物，因此，怡諾思?緩釋膠囊不可能使其它蛋白結合率高的藥物的游離濃度升高。 9.干擾凝血的藥物（例如非甾體性抗炎藥、阿司匹林和華法令）:血小板5-羥色胺釋放在凝血過程中起了重要的作用。病例對照和組群設計的流行病學研究證明這些藥物與精神治療藥物聯合使用可以干擾5-羥色胺的再攝取，并且上胃腸道出血的發生顯示非甾體性抗炎藥或阿司匹林與精神藥物合并使用可能產生出血的風險。在SSRIs和SNRIs藥物與華法令合并使用時，有報告改變抗凝效應，包括出血的增加。使用華法令的患者開始或中斷怡諾思?緩釋膠囊治療時應仔細監測。 10.其他可能影響文拉法辛的藥物:文拉法辛的代謝通路包括CYP2D6和CYP3A4。文拉法辛主要由細胞色素P450CYP2D6酶代謝為活性的代謝產物——ODV。相對于CYP2D6，CYP3A4在文拉法辛的代謝過程中是次要通路。 CYP2D6 抑制劑：體外和在體的研究證實文拉法辛主要由CYP2D6 酶代謝為有活性的代謝產物ODV，CYP2D6 酶對多種抗抑郁藥的代謝活性決定于基因多態性。當文拉法辛和CYP2D6 抑制劑合用時，可能會降低文拉法辛代謝成為ODV，結果導致文拉法辛血藥濃度升高，ODV 的濃度降低。這種作用與CYP2D6 酶低活性的人群代謝特征相似（見[藥代動力學] - 代謝和排泄）。由于文拉法辛和ODV 均具有藥理活性，因此當文拉法辛和抑制CYP2D6 的藥物合用時無需調整劑量。 CYP3A4 抑制劑：合并使用CYP3A4抑制劑和文拉法辛可能會升高文拉法辛和ODV水平（見[藥物相互作用] -酮康唑）。因此，當合并使用CYP3A4抑制劑和文拉法辛時應謹慎。 CYP2D6和CYP3A4雙重抑制劑：文拉法辛主要的代謝酶是CYP2D6和CYP3A4，尚無文拉法辛與同時抑制CYP2D6和CYP3A4酶的藥物合用的研究。但可以預見如合用會使文拉法辛血藥濃度升高。因此，當文拉法辛與這些CYP2D6和CYP3A4雙重抑制劑合并使用時需謹慎。 經細胞色素P450酶代謝的藥物:CYP2D6：體外研究顯示文拉法辛對CYP2D6的抑制作用較弱，這在文拉法辛和氟西汀對經CYP2D6酶代謝的藥物美沙芬的代謝影響的對照研究中也得到證實。 丙咪嗪：文拉法辛對丙咪嗪和2－羥丙咪嗪的藥動學沒有影響。但文拉法辛使地昔帕明的AUC、Cmax和Cmin升高約35％。2－羥地昔帕明的AUC可升高2.5倍至4.5倍。丙咪嗪不影響文拉法辛和ODV的代謝。2－羥地昔帕明濃度升高的臨床意義尚不明。 利培酮：口服文拉法辛150 mg/天達到穩態時輕度抑制由CYP2D6酶代謝的利培酮（單次口服1mg）代謝為活性代謝產物9－羥利培酮，導致利培酮的AUC增加約32％。但是合用文拉法辛對總體活性部分（利培酮和9－羥利培酮）的藥物動力學特征無明顯影響。 CYP3A4：在體外文拉法辛不抑制CYP3A4的活性。這在人體的藥物相互作用研究中得到證實，文拉法辛不抑制阿普唑侖、地西泮和特非那丁等CYP3A4酶底物的代謝。 印地那韋：在9名健康志愿者的研究中，口服文拉法辛150 mg/天達到穩態時，文拉法辛使單次口服800mg的印地那韋的AUC下降28％，使Cmax減低36％。印地那韋不影響文拉法辛和ODV的代謝。臨床意義不明。 CYP1A2：在體外文拉法辛不抑制CYP1A2。這在人體的藥物相互作用研究中得以證實，文拉法辛不抑制咖啡因（一種CYP1A2底物）的代謝。 CYP2C9：在體外文拉法辛不抑制CYP2C9。在體內，口服文拉法辛（75mg，q12h，連服1月）不影響單劑量500mg的甲苯磺丁脲或4－羥甲苯磺丁脲的代謝。 CYP2C19：文拉法辛不影響主要由CYP2C19代謝的地西泮的代謝（見 地西泮）。 MAOIs:如果停用MAOIs不久后開始文拉法辛治療，或停用文拉法辛不久就開始MAOIs治療，會發生不良的、有時甚至是嚴重的反應。這些不良反應包括震顫、肌痙攣、多汗、惡心、嘔吐、潮紅、頭暈、伴有類似于神經阻滯劑惡性綜合征特征的高熱、癲癇發作、以至死亡。（見[禁忌]和[注意事項] - 警告） 中樞神經系統活性藥物:除了前文提到的有關藥物外，文拉法辛和其它中樞神經系統活性藥物合用的風險缺乏系統地評估。因此，當文拉法辛和其它中樞神經系統活性藥物合并使用時應慎重。根據文拉法辛的作用機制，該藥有引起5－HT綜合征的可能，應注意文拉法辛和其它作用于5－HT系統的藥物（如阿米替林、SSRIs和鋰鹽）合用時的風險。 5-羥色胺綜合征:類似其它5-羥色胺能藥物，使用文拉法辛治療時，可能發生5-羥色胺綜合征（一種有潛在生命威脅的情況），尤其是在與以下藥物合并使用時：其它作用于5-羥色胺遞質系統的藥物（包括曲坦、SSRIs、其它SNRIs、鋰鹽、西布曲明、曲馬多或圣約翰草[金絲桃屬植物提取物]），損害5-羥色胺代謝的藥物（如MAOIs，包括利奈唑胺[一種抗生素，是可逆性、非選擇性的MAOI] 和亞甲藍）或5-羥色胺前體（如：色氨酸補充劑）（見[禁忌] 和[注意事項]）。

【藥物過量】 在上市前以怡諾思?緩釋膠囊治療抑郁癥的研究中，有2 例報告急性藥物過量（或單用本品或與其它藥物合用）。其中1 例患者服用6g 怡諾思?緩釋膠囊和2.5mg 勞拉西泮，被收住入院，進行對癥治療后康復，沒有進一步的影響。另1 例患者服用2.85g 怡諾思?緩釋膠囊，四肢出現感覺異常，恢復后未留下后遺癥。

【藥理毒理】 1.藥效學：文拉法辛的抗抑郁作用機制被認為與其增強中樞神經系統（CNS）神經遞質的活性有關,臨床前研究表明文拉法辛及其主要活性代謝產物O-去甲基文拉法辛（ODV）是5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取的強抑制劑,并且對多巴胺的再攝取亦有輕微的抑制作用。文拉法辛和ODV對乙酰膽堿毒蕈堿樣受體、H1-組胺受體、α1-腎上腺素能受體無明顯活性。而以上受體可能與其它精神活性藥物的各種不良反應（如抗膽堿能、鎮靜作用和心血管不良反應）有關。文拉法辛和ODV對單胺氧化酶（MAO）的活性無抑制作用。 2.致癌、致突變和對生殖能力的影響 致癌：每天給小鼠灌胃達120mg/kg的文拉法辛連續18個月,該劑量為用于人類最大推薦劑量的1.7倍。每天給大鼠喂食達到120mg/kg的文拉法辛連續24個月,當劑量達到120mg/kg時,發現大鼠的血藥濃度高于服用最大推薦劑量患者濃度的1倍（雄性）和6倍（雌性）。大鼠的文拉法辛代謝產物的血藥濃度水平低于服用最大推薦劑量的患者。未見小鼠和大鼠中腫瘤的發生增加。 致突變：文拉法辛和ODV通過Ames可逆突變分析和鼠卵細胞基因突變的分析,未見藥物有致突變的作用。通過鼠的染色體分析,也未見藥物引起染色體的斷裂,但在大鼠骨髓細胞中可見染色體異常。 3.生殖能力損害：在一項雌雄性大鼠被暴露于文拉法辛主要代謝產物（ODV）的研究中,觀察到生育力下降,這一ODV暴露量約是人用劑量225mg/天的2至3倍。尚未知道這一發現與人類的相關性。

【藥代動力學】 通過多次口服用藥,文拉法辛和ODV在3天內達到穩態血藥濃度。在75～450mg/day的劑量范圍內文拉法辛和ODV屬線性藥動學模型,平均穩態血漿清除率分別為1.3±0.6和0.4±0.2L/h/kg,表觀清除半衰期分別為5±2和11±2h,表觀（穩態）分布容積分別為7.5±3.7和5.7±1.8L/kg。文拉法辛和ODV在治療血藥濃度下與血漿蛋白的結合率較小,分別為27%和30%。吸收：文拉法辛容易吸收,主要在肝臟內代謝,ODV是其主要的活性代謝產物。單次口服文拉法辛后,至少有92%被吸收。文拉法辛的絕對生物利用度約為45％。服用怡諾思緩釋膠囊（150mg,q24h）通常具有較低的峰濃度（文拉法辛和ODV分別為150ng/mL和260ng/mL）,較遲的達峰時間（文拉法辛和ODV分別為5.5h和9h）。當每天服用的文拉法辛劑量相同時,服用怡諾思緩釋膠囊的患者的血藥濃度的波動明顯較低。因此怡諾思緩釋膠囊與速釋片相比吸收較慢,但是吸收的藥物總量相同。使用75mg的怡諾思緩釋膠囊時發現食物對文拉法辛和其活性代謝產物ODV的生物利用度沒有影響,服藥時間（上午或下午）的不同也不影響文拉法辛和ODV的藥物代謝。代謝和排泄：文拉法辛吸收后在肝臟進行首過代謝,主要代謝產物為ODV,同時包括N-去甲基文拉法辛、N,O-去二甲基文拉法辛以及其它少量代謝產物。體外研究顯示ODV是通過CYP2D6酶的代謝產生的,臨床研究也證實CYP2D6活性低（慢代謝）的患者與具有正常CYP2D6活性者相比具有較高的文拉法辛和較低的ODV藥物濃度。因為在CYP2D6活性不同的2組患者中,其文拉法辛和ODV的總量接近,而且ODV與文拉法辛具有相似的藥理作用和作用強度,故這種代謝能力的不同并無重要的臨床意義。在服用文拉法辛48小時后約有87%的藥物經尿排出體外,其中包括5%的原型藥、29%非結合的ODV、26%結合的ODV和27%無活性的代謝產物。因而,文拉法辛及其代謝產物主要通過腎臟排泄。特殊人群的應用：年齡和性別：2項由404例患者參加的藥動學研究顯示,在每日服藥2次和3次的患者中其文拉法辛和ODV的血藥濃度均不受年齡和性別的影響。因此一般不必根據患者的年齡和性別調整藥物的劑量（見[用法用量]）?？齑x/慢代謝者：CYP2D6活性較低的患者與快代謝的患者相比具有較高文拉法辛的血藥濃度,因為文拉法辛和ODV的總AUC接近,因此也沒有必要在這2組患者中采用不同的劑量。肝臟疾?。涸?例伴有肝硬化的患者口服文拉法辛后,文拉法辛和ODV的藥物代謝明顯受到影響,肝硬化患者與健康者相比的文拉法辛的消除半衰期延長約30%,藥物清除率下降50%,ODV的消除半衰期延長約60%,藥物清除率下降30%。同時也注意到藥物的清除率有更大的變化,3例較為嚴重的肝硬化患者文拉法辛的清除率下降更明顯（約90%）。對于伴有肝臟疾病的患者必須調整用藥的劑量（見[用法用量]）。腎臟疾?。号c正常人相比,腎功能不全（GFR為10-70mL/min）的患者,其文拉法辛的消除半衰期延長約50％,清除率下降約24％。對于透析的患者,文拉法辛的消除半衰期延長約180％,清除率約下降57％。同樣地,在腎功能不全（GFR為10-70mL/min）的患者中,ODV的消除半衰期延長約40％,但清除率沒有變化。接受透析治療的患者,與正常人相比,ODV的清除半衰期延長約142％,清除率下降約56％。同時需注意這些人群中有較大的個體差異,在此類患者中應用文拉法辛時必須調整藥物劑量（見[用法用量]）。

【貯 藏】 密封。

【包 裝】 14粒/盒

【有 效 期】 36 月

【批準文號】 國藥準字H20143052

【生產企業】 北京福元醫藥股份有限公司（原北京萬生藥業有限責任公司）